最新一期國際著名醫學期刊《科學》雜誌發表了一篇重磅研究
，一組來自以色列的科學家在細菌體內發現了新的10種免疫防禦係統，這些新係統將為開發新的基因編輯工具帶來希望。

在微生物麵前
，人類還是一個自以為是的小孩子！

細菌在幾十億年之前就已經在地球上麵生存
，幾十億年的進化讓細菌在地球上大獲成功，如今，細菌無處不在

，空氣、水、土壤
、動植物身上都有細菌的身影！

細菌在地球上持續攻占了山川河流、植物
、低等生物、甚至恐龍、哺乳動物，最後攻占了人類的肚子！

是的，人類從出生那一刻開始就注定和細菌攜手一輩子！

別以為人類了不起
，若是沒有細菌在你肚子裏麵玩耍，你要想愉快地生活那是絕對不可能的！如今的微生物研究可以揭示一定的道理：你需要伺候好你肚子裏麵的細菌，否則它們要是鬧騰起來
，你的整個身體運轉恐怕會出問題！

▲藝術家設計的一種模擬細菌培養皿中繪畫藝術（圖片來自網絡）

看到這裏
，是不是以為顛覆了你的想象
？這是一個細菌統治的世界！

▶噬菌體的進攻◀

然而
，好就好在這個地球有一個所有的物種都逃不過的自然規律，那就是：相生相殺！這正是我們中國的古話說的：一物降一物。

這正是生態平衡的概念！自然界的一切都是維持生態平衡，你細菌若是強大到無人能敵，強大到肆掠地球
，無法無天，那還得了
？因此，細菌也有天敵！

細菌的天敵是什麼呢？那就是號稱噬菌體（phage）的簡單生物：僅由一條核酸和外殼蛋白質組成。

▲噬菌體外形（模擬圖）



，緊緊附在細菌的表麵

噬菌體的外形貌似科幻電影中的外星生物
，一個大腦袋加八角蜘蛛一樣的腳，一旦附著在細菌表麵（不同的噬菌體針對不同的細菌）
，就將自己的核酸注入細菌，然後裂解細菌，複製自己。

因此，可以說細菌是噬菌體的“獵物”。

有了噬菌體，細菌就不敢到處囂張了（當然，且不提抗生素的強大作用），也不敢占領一切了。

▶細菌的反擊◀

但是，你以為這就是故事的結尾
，那就太不懂相生相殺的套路了。

舉個不嚴謹的例子，比如刺蝟是豹子的獵物，但是人家刺蝟在漫長的被獵殺的過程中，漸漸進化出了又長又硬的刺
，幾萬年以後，你豹子的後裔要想再吃刺蝟
，那就不容易了，你以為那尖尖的刺是你嘴巴上的肉能夠對付得了的
？

因此，這裏也一樣
，你噬菌體要殺我細菌，我細菌就在漫長的歲月中進化出了防禦係統，專門用來對付噬菌體。

目前，最出名的細菌防禦係統就是CRISPR-Cas係統。CRISPR簇是一個廣泛存在於細菌和古生菌基因組中的特殊DNA重複序列家族

，充當了防禦外源遺傳物質的“基因武器”。CRISPR全稱Clustered Regularly Interspersed Short Palindromic Repeats—成簇的規律間隔的短回文重複序列，分布在40%的已測序細菌和90%的已測序古細菌當中。

▶細菌的免疫係統◀

正如前麵所言，每一種噬菌體專門獵殺某一種細菌
，因此，某一種類的細菌就進化出專門對付特定噬菌體的防禦係統。所以，不同種類的細菌進化出多種多樣的防禦係統。

眾所周知，目前火熱異常的第三代基因編輯技術是由CRISPR係統改造而來，而CRISPR係統則僅占整個目前已經測序的細菌的40%左右
，那麼
，其他的細菌種類靠什麼方式來防禦噬菌體呢
？

▲附著在細菌表麵的噬菌體的電鏡照片
，可以看到許多噬菌體（圖中許多白色的“腦袋連著尾巴”的是噬菌體）正在攻擊細菌（圖片來自網絡）

換句話說，目前都發現有哪些細菌的免疫係統呢？

除了上麵所說的CRISPR係統之外，目前還發現【1】：

其中，目前已經知道
，CRISPR係統占整個目前已經測序的細菌的40%左右


；R-M係統則更廣泛，在75%的原核生物基因組中均被發現
；而BREX係統和pAgos係統加起來則在10%原核生物基因組中能觀察到【1】。

細菌的種類萬萬千千
，人類發現的細菌或者已經測過序列的細菌可以說是地球上細菌中的一小部分，因此

，是否還存在其他的細菌免疫係統呢？

▶研究過程◀

這正是以色列Weizmann研究所的分子遺傳學家Rotem Sorek帶領的研究團隊想幹的事情。

該研究團隊在最新一期《Science》上麵發表文章
，發現了細菌的10種新的免疫係統，這些新係統的深入揭示，會為開發新的基因編輯工具帶來幫助。

▲研究者們在著名學術期刊《科學》雜誌上發表的文章，這張截圖是不是相當喜慶呢？小編可是等了好久才等到這條Science上(shang)麵(mian)跳(tiao)出(chu)來(lai)的(de)廣(guang)告(gao)

，於(yu)是(shi)趕(gan)緊(jin)截(jie)下(xia)來(lai)
，希(xi)望(wang)能(neng)夠(gou)召(zhao)喚(huan)關(guan)注(zhu)本(ben)公(gong)眾(zhong)號(hao)的(de)一(yi)眾(zhong)海(hai)外(wai)大(da)咖(ka)以(yi)及(ji)你(ni)們(men)的(de)徒(tu)子(zi)徒(tu)孫(sun)趕(gan)緊(jin)回(hui)來(lai)報(bao)效(xiao)國(guo)家(jia)同(tong)時(shi)成(cheng)就(jiu)自(zi)己(ji)更(geng)大(da)的(de)未(wei)來(lai)（圖片來自Science）

研究者們是怎麼發現的呢
？或者說采用什麼方法發現的呢？

這得看一看設計思路。總的來說就是通過已知基因發現未知基因。

那麼，怎麼通過已知基因發現未知基因呢
？研究者們設想，細菌的免疫係統抗擊噬菌體往往不會一個防禦基因（defense gene）單獨行動（比如Cas9或者某個限製性內切酶），而可能是一大堆臨近的基因家族一起行動，這zhe樣yang一yi來lai，已yi知zhi某mou個ge抗kang擊ji噬shi菌jun體ti的de基ji因yin之zhi後hou，在zai這zhe個ge基ji因yin的de周zhou邊bian或huo者zhe離li這zhe個ge基ji因yin不bu遠yuan的de基ji因yin組zu位wei置zhi上shang
，也ye必bi定ding存cun在zai其qi他ta的de這zhe個ge基ji因yin家jia族zu相xiang關guan的de防fang禦yu基ji因yin。因yin此ci，隻zhi需xu要yao把ba不bu同tong的de細xi菌jun的de基ji因yin組zu放fang在zai一yi起qi來lai進jin行xing序xu列lie比bi對dui
，就jiu能neng發fa現xian序xu列lie同tong源yuan的de基ji因yin，最zui後hou再zai把ba臨lin近jin的de同tong源yuan基ji因yin拚pin接jie起qi來lai
，就jiu能neng夠gou組zu裝zhuang成cheng候hou選xuan的de細xi菌jun免mian疫yi係xi統tong了le。

▲研究者們采取的獲取候選細菌免疫係統的方案示意圖，黃色代表已知的防禦基因（defense gene，比如Cas9、一些限製性內切酶等）
，而(er)在(zai)這(zhe)些(xie)已(yi)知(zhi)的(de)防(fang)禦(yu)基(ji)因(yin)臨(lin)近(jin)的(de)位(wei)置(zhi)，可(ke)能(neng)存(cun)在(zai)一(yi)些(xie)未(wei)被(bei)發(fa)現(xian)的(de)防(fang)禦(yu)基(ji)因(yin)
，因(yin)此(ci)，通(tong)過(guo)不(bu)同(tong)的(de)細(xi)菌(jun)基(ji)因(yin)組(zu)的(de)序(xu)列(lie)比(bi)對(dui)及(ji)組(zu)裝(zhuang)拚(pin)接(jie)就(jiu)能(neng)夠(gou)獲(huo)得(de)候(hou)選(xuan)的(de)細(xi)菌(jun)防(fang)禦(yu)係(xi)統(tong)

shijishang，shuoqilainikenengganjiaofeichangfuza
，raner，kankanshangmiandetunijiuhuiyimuleran，shishishang
，shuxiderenjiuzhidao，jiushixuliebiduiranhoupinjiejiyinzunayitaoleisidefangfa。

當然，在這裏我們也不要過多糾結於生物信息學分析了
，大多數人還是喝不了程序狗們這碗難喝的湯！

難怪現在看到實驗室招聘最火爆的職位就是Bioinformatics Engineer。

那好
，過程看得糊裏糊塗的，那就在下麵一節看看結果吧！

▶發現10種新係統◀

研究者們從大於45000個已知基因組序列的細菌及古細菌的超過1.2億個基因的14083個蛋白家族中進行篩選，結果篩選到335個候選基因家族

，這些候選基因家族可能就是細菌的免疫係統基因家族。

▲研究者們進一步采取策略在兩種免疫缺陷的細菌中篩選候選基因家族

因此
，研究者們將要進一步在缺少免疫係統的大腸杆菌菌株str. MG1655以及枯草芽孢杆菌菌株str. BEST7003（類似缺少免疫係統的小白鼠）中進行檢驗，把ba這zhe些xie候hou選xuan免mian疫yi係xi統tong基ji因yin加jia入ru到dao缺que少shao免mian疫yi係xi統tong的de上shang述shu兩liang株zhu細xi菌jun中zhong，然ran後hou加jia入ru噬shi菌jun體ti
，觀guan察cha能neng不bu能neng抗kang擊ji噬shi菌jun體ti的de殺sha傷shang，若ruo是shi能neng夠gou抗kang擊ji噬shi菌jun體ti
，那na麼me，這zhe個ge候hou選xuan免mian疫yi係xi統tong就jiu是shi真zhen正zheng的de細xi菌jun免mian疫yi係xi統tong了le，相反

，若不能抗擊噬菌體，則表明導入的這個候選基因家族不是細菌免疫係統。

▲領導這項研究的Rotem Sorek博士

Hold on....

此時估計這些研究者們傻了眼！為何
？因為一共有335個候選基因家族
，若是合成這些基因的序列，那可是相當昂貴啊，估計此時此刻Rotem Sorek博士作為實驗室老板的心是崩潰的，合成這些序列這麼多錢，不是逼著我關門嗎？

確實，雖然你Rotem Sorek小(xiao)鮮(xian)肉(rou)博(bo)士(shi)長(chang)得(de)細(xi)皮(pi)嫩(nen)肉(rou)，風(feng)流(liu)倜(ti)儻(tang)，但(dan)是(shi)也(ye)不(bu)能(neng)當(dang)飯(fan)吃(chi)，更(geng)不(bu)可(ke)能(neng)把(ba)長(chang)相(xiang)當(dang)錢(qian)用(yong)
，不(bu)信(xin)你(ni)就(jiu)走(zou)到(dao)基(ji)因(yin)合(he)成(cheng)公(gong)司(si)去(qu)刷(shua)一(yi)下(xia)臉(lian)，看(kan)他(ta)們(men)公(gong)司(si)能(neng)不(bu)能(neng)給(gei)你(ni)降(jiang)價(jia)合(he)成(cheng)序(xu)列(lie)甚(shen)至(zhi)免(mian)費(fei)送(song)你(ni)。若(ruo)是(shi)刷(shua)臉(lian)都(dou)能(neng)解(jie)決(jue)錢(qian)的(de)問(wen)題(ti)，那(na)小(xiao)編(bian)得(de)活(huo)的(de)多(duo)開(kai)心(xin)（開個玩笑）。

於是，瘋狂地通過各種各樣的方法砍掉三百多個候選基因家族
，隻留下28個！

這回終於不用花太多錢了（開玩笑），於是開始做實驗，結果最終篩選到10個新的細菌免疫防禦係統（如下表）。

▲研究者們發現的10個新的細菌防禦免疫係統
，采用各種神話人物來命了名

當然，研究人員還研究了其中幾種係統，在此不再詳說。這10種係統中有9種都是抗擊噬菌體的，有一種是抗質粒係統。

▶為新的遺傳工具提供可能◀

不要忘了現在如火如荼的第三代基因編輯技術CRISPR-Cas係統的發現曆史，也是源於細菌的CRISPR免疫係統的分子機製的闡明。而第二代基因編輯技術TALEN技術則來源於植物病原體黃單胞菌屬的avrBS3蛋白特異核酸序列結合特性。

事(shi)實(shi)上(shang)，許(xu)多(duo)工(gong)具(ju)酶(mei)都(dou)是(shi)人(ren)類(lei)從(cong)細(xi)菌(jun)偷(tou)師(shi)而(er)來(lai)，這(zhe)也(ye)正(zheng)是(shi)細(xi)菌(jun)的(de)偉(wei)大(da)之(zhi)處(chu)。你(ni)花(hua)費(fei)一(yi)生(sheng)越(yue)過(guo)山(shan)丘(qiu)，苦(ku)苦(ku)追(zhui)尋(xun)答(da)案(an)
，而(er)大(da)自(zi)然(ran)早(zao)已(yi)經(jing)把(ba)答(da)案(an)深(shen)埋(mai)在(zai)細(xi)菌(jun)之(zhi)中(zhong)

，隻(zhi)為(wei)等(deng)待(dai)一(yi)雙(shuang)發(fa)現(xian)的(de)眼(yan)睛(jing)。

“我們發現的係統與之前所見過的不同，“Sorek說， “但其中我們認為，有一兩個可能有增加基因編輯工具箱的潛力
，還有一些指向人體免疫係統的起源。”

小編深刻地經曆過第一代基因編輯技術鋅指核酸酶ZFN技術的爆發到如日中天
，再到少有問津，第二代基因編輯技術TALEN的爆發，再到衰弱，直到第三代基因編輯技術的爆發
，如今應用已經極其廣泛。

有沒有更好的基因編輯技術
？人們一直都會問！科學家們也一直苦苦追尋，誰又能夠一定確定未來基於CRISPR-Cas係統的技術不會被取代呢？

來源：尹哥聊基因

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