44歲的美國男子布萊恩·馬德（Brian Madeux）承載著改變人類曆史的節點。

11月13日
，患有亨特氏綜合征的馬德在加州大學舊金山分校貝尼奧夫兒童醫院接受了一次大膽的治療：體內基因編輯。這是世界上首次通過體內基因編輯，治療遺傳疾病。

布萊恩·馬德成為世界上首個進行體內基因編輯的人

一(yi)身(shen)休(xiu)閑(xian)服(fu)裝(zhuang)的(de)馬(ma)德(de)身(shen)材(cai)矮(ai)胖(pang)

，治(zhi)療(liao)當(dang)天(tian)
，他(ta)戴(dai)著(zhe)鴨(ya)舌(she)帽(mao)，遮(zhe)擋(dang)因(yin)疾(ji)病(bing)而(er)高(gao)凸(tu)的(de)頭(tou)頂(ding)。看(kan)似(si)馬(ma)德(de)隻(zhi)是(shi)躺(tang)在(zai)病(bing)床(chuang)上(shang)，接(jie)受(shou)了(le)一(yi)次(ci)尋(xun)常(chang)的(de)三(san)小(xiao)時(shi)輸(shu)液(ye)，但(dan)從(cong)輸(shu)液(ye)管(guan)流(liu)入(ru)馬(ma)德(de)靜(jing)脈(mai)的(de)透(tou)明(ming)液(ye)體(ti)卻(que)記(ji)錄(lu)著(zhe)人(ren)類(lei)對(dui)抗(kang)無(wu)藥(yao)可(ke)醫(yi)的(de)遺(yi)傳(chuan)病(bing)之(zhi)決(jue)心(xin)。

馬德這一次的治療更為徹底


，他的基因組信息將永久性改變。

一個月後，治療是否有效將有初步答案。三個月後，該療法的安全性和有效性將進一步得到確認。

值得一提的是，馬德此次治療所使用的基因編輯工具是鋅手指核酸酶，而非大火的“基因魔剪”CRISPR。比起“後生”CRISPR，科學家對鋅手指核酸酶的研究可追溯到上世紀80年nian代dai，被bei認ren為wei是shi第di一yi代dai基ji因yin編bian輯ji工gong具ju。盡jin管guan鋅xin手shou指zhi核he酸suan酶mei的de操cao作zuo更geng為wei複fu雜za
，但dan由you於yu進jin行xing定ding位wei的de序xu列lie更geng長chang，進jin行xing基ji因yin編bian輯ji的de精jing準zhun度du也ye更geng高gao。美mei國guo食shi品pin與yu藥yao品pin監jian管guan局ju（FDA）已批準鋅手指核酸酶用於人體臨床試驗，而CRISPR尚且未被允許。

馬德是美國聖加蒙公司（Sangamo Therapeutics）代號“SB-913”的在研療法的首例人體臨床試驗。在開展前，該試驗得到美國國立衛生研究院（NIH）相關谘詢委員會的許可。

聖sheng加jia蒙meng公gong司si攬lan獲huo有you鋅xin手shou指zhi核he酸suan酶mei的de一yi係xi列lie關guan鍵jian專zhuan利li，它ta計ji劃hua擴kuo大da該gai臨lin床chuang試shi驗yan的de樣yang本ben，在zai更geng多duo成cheng人ren患huan者zhe身shen上shang進jin行xing試shi驗yan，最zui終zhong實shi現xian在zai兒er童tong患huan者zhe身shen上shang醫yi治zhi的de目mu的de。盡jin管guan基ji因yin編bian輯ji可ke以yi幫bang助zhu馬ma德de從cong根gen源yuan上shang解jie決jue病bing因yin
，但dan他ta過guo去qu40多年造成的損傷已經無法彌補，因此從兒童期進行幹預治療更為有效。

亨特氏綜合征是一種罕見遺傳病。發病者主要是男性，每10萬個至17萬個新生男孩中會有一位不幸罹患亨特氏綜合征。

每位亨特氏綜合征患者都缺少IDS基因，而這個基因並非有可有無
，它的職責是生成一種可分解有毒碳水化合物的酶。由於IDS基因缺失，這種扮演“清潔工”角色的酶缺位
，導致細胞累積有毒的代謝物。這些“垃圾”堆得越來越多，給患者的各器官帶來毀滅性打擊。

大部分的患者在20歲之前就過世
，相比之下，馬德的病情較為緩和。盡管如此

，馬德至今已經曆大大小小20多次手術。去年的一次支氣管發炎和肺部炎症差點奪去了他的生命
，他的氣管已經扭曲
，分泌物無法通過咳嗽來疏通。

gengweibuxingdeshi
，youyuhengteshizonghezhenghuanzheshizaijiyintupushangchuxiancanque
，yishengduicishushouwuce。weiyihuanjiebingqingdeshouduanshimeizhouwanghuanzhetineishurusuoqueshidemei。zuoweihuanbingzhiji，meitidailiaofadekaixiaozaimeirenmeinian10萬至40萬美元。

“我們切斷DNA，打開一個口子，插入一個（正常的）基因

，然後縫補好。你看不見修補的痕跡，它會成為你DNA的一部分，和你共度餘生。”聖加蒙公司CEO桑迪·麥克雷（Sandy Macrae）在接受美聯社采訪時，如此描述他們的療法。

既然亨特氏綜合征是缺少了IDS基因，那麼根治的方式是“缺啥補啥”。

從靜脈進入馬德體內後
，沒有致病性的腺相關病毒（AAV）充當“汽車”，會承載著兩個鋅手指核酸酶和一個正常基因
，直達馬德的肝部細胞。“汽車”被設計成隻會前往肝這一個“目的地”。到達肝部細胞內部後
，鋅手指核酸酶先開啟GPS功能，準確找到“作業點”，然後化身“剪刀”，將DNA雙鏈切開，填充進正常基因。通過DNA的自我修複機製，原有的DNA片段得以“容納”新的正常基因。

馬德正在接受治療

據介紹
，僅需要1%的肝部細胞成功接收新的正常基因
，馬修的亨特氏綜合征就能得到有效治療。

對於馬德來說，就算治療有效，疾病在過去幾十年的損傷已經無法逆轉。此外，《科學》雜誌的報道指出，該基因療法可能存在和酶替代療法一樣的困境：無法通過血腦屏障
，一道阻止諸多物質由血液進入腦組織的障礙。這意味著，馬德的腦損傷或許無法得到遏製。

盡(jin)管(guan)鋅(xin)手(shou)指(zhi)核(he)酸(suan)酶(mei)的(de)安(an)全(quan)性(xing)經(jing)過(guo)反(fan)複(fu)測(ce)試(shi)
，該(gai)療(liao)法(fa)在(zai)馬(ma)德(de)身(shen)上(shang)試(shi)驗(yan)前(qian)，也(ye)已(yi)在(zai)動(dong)物(wu)模(mo)型(xing)上(shang)得(de)到(dao)好(hao)的(de)驗(yan)證(zheng)。但(dan)談(tan)及(ji)基(ji)因(yin)療(liao)法(fa)
，人(ren)們(men)仍(reng)然(ran)不(bu)敢(gan)抱(bao)以(yi)輕(qing)心(xin)
，這(zhe)次(ci)是(shi)不(bu)是(shi)萬(wan)無(wu)一(yi)失(shi)的(de)呢(ne)
？

這樣的擔憂並非沒有緣由。在上世紀九十年代初，基因療法一度成為科學界的寵兒
，眾多人體試驗火熱展開。但以生命為代價的“意外”給基因療法潑了一盆冷水。

1999年，患有鳥胺酸氨甲酰基轉移酶缺乏症的美國18歲男孩傑西·基辛格（Jesse Gelsinger）在一項基因治療的臨床試驗中不幸去世

，致死原因是免疫反應帶來的細胞因子風暴。

2000年，英國
、法國的醫生以莫羅尼小鼠白血病病毒為“載體”
，為重症聯合免疫缺陷病患者補充正常基因
，但因插入的基因無意間激活了癌基因，造成多位患者得了白血病。

因反思而消沉了許久的基因療法在2017年似乎有了新的起點。兩款CAR-T基因療法相繼被FDA批準上市。馬德的個人命運以及他帶給基因治療領域的轉折會是什麼？尚且沒有答案。

在安全性上
，有人看好，有人仍存顧慮。雖然腺相關病毒被認為有較高安全性
，但有人擔心仍會有無法預計的副作用存在。

“到目前為止，尚且沒有證據表明這項療法具有危險性。現在不該感到害怕。”在美國國立衛生研究院參與批準這一項目的霍華德·考夫曼（Howard Kaufman）說。

▴關注漢基基因公眾號贏驚喜

來源：網絡